| Résumé | Contexte : un transfert efficace de gènes par adénovirus est possible uniquement dans le muscle immature ou en régénération, ce qui suppose qu’un événement régulé par le développement joue un rôle important dans la limitation de l’absorption adénovirale dans le muscle squelettique mature. Nous avons déjà montré que l’expression du récepteur primaire CAR [coxsackie and adenovirus receptor] est régulée fortement à la baisse au cours de la maturation musculaire et que chez la souris transgénique pour le récepteur CAR spécifique du muscle, on observe une amélioration importante du transfert de gènes par adénovirus au muscle squelettique mature. Méthodes : pour évaluer si l’augmentation de l’expression du récepteur CAR peut également augmenter le transfert de gènes au muscle dystrophique qui présente de nombreuses fibres en régénération, nous avons croisé des souris transgéniques pour le récepteur CAR avec des souris déficientes en dystrophine (mdx/CAR). Nous avons également essayé un protocole en deux étapes qui consiste à augmenter le taux de récepteurs CAR dans le muscle cible au moyen du virus recombinant adéno-associé (AAV2) exprimant le récepteur CAR, avant d’administrer l’adénovirus. Enfin, nous avons évalué l’effet des inhibiteurs de l’histone désacétylase sur l’efficacité de la transduction du récepteur CAR et de l’adénovirus dans des myoblastes et des muscles de souris mdx. Résultats : bien qu’il soit possible d’obtenir des taux de transduction un peu plus élevés chez la souris mdx adulte que chez la souris normale en raison de la régénération musculaire continue chez ces animaux, l’expression du récepteur CAR couplée à l’absence de dystrophine (croisement mdx/CAR) a encore amélioré nettement la sensibilité du muscle mature au transfert de gènes par adénovirus de la dystrophine. L’administration de l’AAV2 CAR au muscle normal avant l’injection de l’adénovirus a mené à une augmentation importante de la transduction. Un inhibiteur de l’histone désacétylase, le valproate, a augmenté les taux de transcrits et de protéines du récepteur CAR dans les myoblastes et le muscle de souris mdx, et a également augmenté le transfert de gènes par adénovirus. Conclusion : nous avons mis au point une méthode qui permet d’augmenter le taux des récepteurs CAR dans le muscle normal et le muscle en régénération. |
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